Olá pessoal, tudo bem com vocês?
No último post nós aprendemos sobre anticorpos e sobre o BCR, ambos importantes para resposta humoral. Hoje iremos bater um papo sobre a resposta celular, principalmente sobre os seus componentes básicos para sua ativação e funcionamento… iremos falar sobre TCR, MHC e Citocinas…. vamos conhecer conosco?
TCR
Assim como aprendemos sobre o receptor de células B (BCR) as células T, ou linfócitos T possuem seu receptor específico, o TCR (sigla do inglês T cell receptor). Esse receptor está na superfície das células T, estruturalmente possuem duas cadeias polipeptídicas diferentes, formando heterodímeros.
Essas cadeias pertencem as mesmas que formam as imunoglobulinas, conhecidas popularmente como anticorpos, que por sua vez são produzidas pelos linfócitos B. Desse modo, o TCR possui uma região variável e outra constante.
Vale ressaltar que o desenvolvimento e maturação dos linfócitos T é bastante complexa e necessária para que os TCR presentes na superfície dessas células sejam incapazes de reconhecer autoantígenos.
A região variável é a responsável pelo reconhecimento antigênico, esses antígenos são apenas antígenos peptídicos, o TCR reconhece um dos três resíduos apresentados nesses antígenos peptídicos.
Outro ponto chave para que o TCR seja ativado é que esses peptídeos precisam ser apresentados juntamente com uma molécula de MHC (sigla do inglês major histocompatibility complex) – que veremos abaixo.
Após a interação do MHC com o TCR uma cascata que reações, envolvendo outras proteínas levarão a ativação de fato desse linfócito T. O complexo TCR é formado por um complexo de proteínas CD3 e ζ (zeta). Estas proteínas são as responsáveis pela transmissão de sinais assim que o TCR reconhece um antígeno.
Como agora conhecemos sobre o TCR é importante conhecermos sobre as moléculas de MHC…
Vamos lá…
Complexo Principal de Histocompatibilidade – CPH/MHC (major histocompatibility complex)
O complexo principal de histocompatibilidade constitui uma família de genes encontrados nos mamíferos, é a região de maior variabilidade genética conhecida.
Os genes do MHC se expressam de maneira codominante, onde os alelos herdados da mãe e do pai são expressos igualmente. Esses genes codificam proteínas que são expressas na superfície das células de todos os mamíferos, e são responsáveis por apresentar antígenos próprios (fragmentos peptídicos da própria célula) e antígenos não próprios (fragmentos de patógenos invasores) para um tipo específico de leucócito, linfócito T.
As proteínas expressas recebem o nome de antígenos leucocitários humanos (HLA). Essa família de genes é separada em dois grandes grupos MHC classe I e MHC classe II. As moléculas de MHC são proteínas que apresentam uma fenda que se liga a peptídeos.
A molécula de MHC classe I consiste em uma cadeia α ligada a uma proteína chamada de β2- microglobulina, codificada por um gene não presente na família MHC.
A região α se subdivide em α1, α2 e α3 os dois primeiros formam a fenda de ligação com os peptídeos, que acomodam de 8 a 11 aminoácidos, para promoverem a apresentação com os linfócitos T, já o último é a região constante da molécula.
As regiões α1 e α2 são as que diferem as moléculas de MHC I em cada indivíduo. A região α3 além de constante é a que faz a ligação com o correceptor CD8 e não com a CD4, da células T.
A molécula de MHC classe II consiste em duas cadeias α e β. As duas regiões α1 e β1 é que contém os resíduos polimórficos e foram uma fenda maior, acomodando de 10 a 30 resíduos de aminoácidos.
O domínio β2 constante contém o local de ligação com o correceptor CD4 das células T.
Diante dessas informações, as moléculas de classe I são expressas em todas as células nucleadas, mas as moléculas de classe II são expressas só nas células dendríticas, macrófagos e linfócitos B.
Cada molécula de MHC pode apresentar apenas um antígeno de cada vez, no entanto cada molécula pode apresentar diversos tipos de antígenos peptídicos exclusivamente.
As moléculas de MHC I adquirem os peptídeos provenientes de proteínas citosólicas e as moléculas de MHC II adquirem peptídeos provenientes de vesículas intracelulares.
Apenas as moléculas de MHC carregando antígenos são expressas de forma estável na superfície das células, isto se dá devido à estabilidade entre as cadeias ser a presença dos peptídeos, quando “vazias” são degradadas dentro das células.
Outro fator importante é a não distinção do próprio e o não próprio dessas moléculas, assim como é necessário um processamento antigênico das proteínas para a mesma ser convertida em peptídeos para que possam ser apresentadas.
Após, compreender que para que o TCR seja ativado e uma célula T naive seja ativada e seja especializada em algum antígeno é necessário compreender um grupo de proteínas que apresentam grande diversidade de funções na resposta imune adaptativa, assim como na inata também.
Citocinas
O que são Citocinas?
As citocinas são proteínas do tipo solúveis, que possuem baixo peso molecular, elas são secretadas pelos leucócitos e por outras células do organismo, principalmente em resposta a estímulos antigênicos, que atuam como mensageiros do sistema imune através da ativação de proteinoquinases ativadas por mitógenos.
As citocinas são substâncias importantes para a resposta inflamatória, que favorecem a cicatrização apropriada da ferida.
Pode-se afirmar que diferentes tipos de células secretam a mesma citocina, e apenas uma citocina pode agir em vários tipos de celulares, fenômeno denominado de pleiotropia.
As citocinas com frequência, são formadas em cascata, ou seja, uma citocina estimula suas células-alvo a produzir mais citocinas.
Quais são os tipos de citocinas?
As citocinas são predominantemente sintetizadas por fagócitos mononucleares sendo assim denominadas monocinas, já as produzidas principalmente por linfócitos são denominadas linfocinas.
Já as citocinas que agem em outros leucócitos são denominadas interleucinas (IL) elas estão envolvidas na resposta e na apresentação de antígenos, principalmente pelos linfócitos T auxiliares.
As citocinas com função de controlar o tráfego basal e inflamatório de leucócitos por meio de quimiotaxia são denominadas de quimiocinas, ou seja, citocinas quimiotáxicas, as quais facilitam a movimentação das células imunes.
Além da quimiotaxia, as quimiocinas apresentam efeito pró-angiogênico e promovem degranulação de leucócitos….
Consequentemente, a resposta imune final consiste em uma combinação de funções biológicas.
Essas citocinas são importantes nas respostas imunológicas e são responsáveis pela modulação da resposta. No contexto atual as citocinas são de suma importância e estão intimamente ligadas com percurso por exemplo da COVID-19.
Vamos entender um pouco?
Relação das citocinas com o SARS-CoV-2
Várias citocinas inflamatórias em níveis anormais foram encontradas no plasma sanguíneo logo após a infecção causada pelo SARS-CoV-2: fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), interleucina (IL)-6, fator de necrose tumoral α (TNF-α), IL-2, 7, 10, e fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF). A gravidade clinica da COVID-19 está atribuída a tempestade de citocinas presentes nesses pacientes.
As características clínicas dessa tempestade de citocinas consistem em febre elevada sustentada, ferritina sérica elevada, triglicerídeos elevados, pancitopenia, coagulação intravascular disseminada (CIVD), disfunção hepática e esplenomegalia.
Com isso, os fatores predisponentes para desenvolvimento da tempestade de citocinas consistem justamente em uma combinação diversa: mecanismos de escape viral para evitar a resposta imunológica antiviral, associada a defeitos genéticos ou adquiridos na defesa do hospedeiro, bem como outras anormalidades imunológicas, como baixos níveis de interferon. Sendo assim, tudo isto culmina em prejuízos no clearence viral, levando à ativação desregulada do sistema imune, Síndrome Respiratória Aguda Grave e falência múltipla de órgãos.
Uma vez que complicações imunológicas ocorram, como a tempestade de citocinas na COVID-19, tratamento antiviral apenas não será o suficiente. O tratamento deverá ser combinado com terapia apropriada anti-inflamatória.
Conclusão
Para que a resposta celular seja ativada, os receptores dos linfócitos T – TCR precisam reconhecer antígenos peptídicos e, estes só serão apresentados associados a uma molécula de MHC classe I ou classe II. Após essa ativação dois tipos celulares podem ser desenvolvidos em linfócitos T CD4+ ou linfócitos TCD8+ que possuem atuações distintas e que veremos nos próximos posts. Os linfócitos TCD4+ também são conhecidos como linfócitos T auxiliares e levam a produção de citocinas que atuaram na ativação e melhores atuações de outras células de defesa no combate ao invasor. Essas citocinas são importantes, no entanto, doenças como a COVID-19 possuem agravamento do quadro clínico quando há um excesso dessas proteínas solúveis.
Por isso aprender sobre o sistema imunológico é de suma importância e para compreendermos de fato o funcionamento e como as respostas imunes adaptativas atuam é necessário conhecer seus constituintes.
Espero que vocês tenham gostado do artigo de hoje e até semana que vem com mais um artigo para complementar nossa série sobre Imunologia.
Referências
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OLIVEIRA, C. M. B. et al. Citocinas e Dor. Revista Bras Anestesiol, 2011.
ANTÔNIO, M. V. N. et al. Tempestade de citocinas na COVID – 19. ULAKES Journal of Medicine, 2020
LETTERS, U. S. et al. Opções terapêuticas para a síndrome de liberação de citocinas em pacientes com COVID-19. Jornal Cubano de Medicina Militar, 2020.
Davis, M., Bjorkman, P. T-cell antigen receptor genes and T-cell recognition. Nature 334, 395–402 (1988). https://doi.org/10.1038/334395a0
