Olá pessoal, tudo bem com vocês??

No último post aqui do blog falamos sobre as vacinas para COVID-19 e lá falamos sobre a utilização de adjuvantes vacinais, lembram? Vamos aprender um pouco mais sobre adjuvantes?

Essa temática está separada em três partes e, na parte 1, conheceremos a importância dessas substâncias na melhoria e modulação da resposta imune em antígenos vacinais, vamos lá?

ADJUVANTE VACINAL

O termo adjuvante originou-se da palavra latina “adjuvare” que significa ajudar. Pode-se dizer que, do ponto de vista teórico, toda molécula ou substância que é capaz de amplificar ou intensificar a cascata de eventos imunológicos que compõem a resposta imune pode ser classificada como adjuvante.

Esses potencializadores provaram ser componentes essenciais em diversas formulações vacinais.

Na realidade, muitas vacinas compostas de microrganismos como, bactérias ou vírus inteiros ou inativados, têm atividade potencializada com esses compostos, no entanto por se tratarem de microrganismos inteiros, essas vacinas de primeira geração como são classificadas, tem a capacidade de ser reconhecido prontamente pelo sistema imune. 

No entanto, com o desenvolvimento de vacinas mais seguras como a utilização de proteínas, mRNA, DNA, ou até mesmo toxinas purificadas, a necessidade de adjuvantes potentes é de suma importância [1, 2, 3, 4].

A busca constante por adjuvantes eficazes com baixa toxicidade é frequente e os ensaios para o obtenção de informações necessárias e seguras para os mesmos é dispendiosa e leva longos tempos.

Acerca disso, vale ressaltar a importância dos ensaios fundamentais que forneçam informações acerca do mecanismo de ação dos adjuvantes, assim como demais dados sobre a segurança, eficácia e tolerabilidade das vacinas com adjuvantes [1, 2, 3, 5].

Os adjuvantes, no contexto das vacinas, são definidos como componentes ou substâncias imunoestimuladoras que, quando aplicadas em conjunto com uma vacina, têm a capacidade de potencializar e modular o efeito da mesma, aumentando sua eficácia e  imunogenicidade [6, 7, 8].

Essas substâncias podem ser utilizadas para atuarem, individualmente ou em associação, com dois ou mais imunoestimulantes. Essa associação  é denominada de sistemas adjuvantes.

Os sistemas adjuvantes compreende uma sinergia, é a combinação de vários imunoestimuladores, para alcançar a resposta imune desejada, que algumas vezes com a utilização de apenas um, não é suficiente para atingir tal resposta [6, 9]. 

Com os avanços da biotecnologia, permitiram que as vacinas atuais fossem baseadas em antígenos recombinantes, mostrando excelentes perfis de segurança. 

Por outro lado, a imunogenicidade de alguns antígenos de vacina pode ser baixa em comparação com vacinas compostas de preparações de patógenos vivos atenuados ou inativados. E, nesse caso, as vacinas vivas atenuadas ou inativadas podem conter adjuvantes naturais, porque têm composições heterogêneas que se destacam formas de material particulado de proteínas, lipídios e oligonucleotídeos [1, 2, 3, 4].

Na figura abaixo tem todas as características que um adjuvante vacinal necessita ter.

BONAM et al. (2017).

Além disso, como mencionado acima a imunização com antígenos de proteína purificados normalmente resulta na indução de uma resposta leve de anticorpos com pouca ou nenhuma resposta de células T. Além do mais, várias imunizações podem ser necessárias para induzir respostas de anticorpos suficientes [1, 2, 3, 4].

Com isso, as vacinas candidatas podem buscar incluir adjuvantes para potencializar a eficácia de antígenos fracos, assim ocorrendo uma indução de respostas imunes convenientes.  Por exemplo, embora ocorram investimentos consideráveis no desenvolvimento de vacinas contra influenza recombinantes, as vacinas desenvolvidas até agora requerem doses relativamente altas devido à sua fraca imunogenicidade, o que tem um impacto negativo sobre o potencial de um fornecimento global. Os adjuvantes, por sua vez, permitem o uso de doses mais baixas de vacina, ampliando bastante a oferta [1, 2, 3, 4].

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 REED, ORR, FOX (2013).

 

Ampliando bastante a oferta de dose:  aumenta o fornecimento global de uma vacina contra a gripe no caso de uma pandemia…

Permitindo uma resposta imunológica mais rápida: o objetivo é uma vacina de injeção única…

Ampliação da resposta do anticorpo: a capacidade dos adjuvantes de ampliar um perfil de resposta imune pode ser crucial para o sucesso das vacinas contra muitos patógenos…

E dentre outros benefícios.

Atuação do adjuvante vacinal

De um modo geral, os adjuvantes atuam desencadeando uma sinalização de citocinas e quimiocinas no local da injeção, criando um ambiente propício para o recrutamento de células imunes inatas na região, sobretudo macrófagos, monócitos e fagócitos. Estas células absorvem o antígeno e direcionam o transporte do mesmo para os linfonodos drenante, onde habilitam as respostas imunes adaptativas [9]. Essas moléculas fornecem o coestimulação durante a interação das células dendríticas e as células T virgens, possibilitando o direcionamento da resposta, assim como permitindo que a sinapse imunológica aconteça de maneira a gerar linfócitos T efetores.

Agora que entendemos os processos e os benefícios dos adjuvantes vacinais, vamos conhecer as classes??

Classes de adjuvantes

 Os adjuvantes podem ser classificados como:

Dependentes de TLR – são aqueles adjuvantes que irão servir como coestimuladores quando atuarem diretamente na ativação de algum Toll-Like Receptor (TLR).

Independentes de TLR – como o nome mesmo já indica, essa classe de adjuvantes podem atuar em diferentes classes e atuar como coestimuladores por outras vias de ativação  [1, 2, 3, 4].

Adjuvantes aprovados para uso em humanos

Dentre os principais adjuvantes licenciados na última década para uso em humanos, podemos citar o Alumínio, Emulsões óleo-em-água (MF59, AS03 e AF03, CpG ODN (1018 ISS) ou ainda Virossomas, vamos aprender mais sobre?

Alumínio – possuem em sua composição Um ou mais dos seguintes: sulfato de hidroxifosfato de alumínio amorfo (AAHS), hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio, sulfato de alumínio e potássio. Adjuvantes contendo alumínio são utilizados desde a década de 1930. Pequenas quantidades de alumínio são adicionadas para ajudar o corpo a desenvolver uma imunidade mais forte contra antígeno vacinal.

O alumínio é um dos metais mais comuns encontrados na natureza e está presente no ar, nos alimentos e na água. Pesquisas científicas demonstraram que a quantidade de exposição ao alumínio em pessoas que seguem o esquema vacinal recomendado é baixa e não é prontamente absorvida pelo corpo.

Os sais de alumínio atuam promovendo o recrutamento de células do sangue para os tecidos, acarretando um processo inflamatório no local da injeção. Deste modo esse composto ativa a cascata do sistema complemento, promovendo a resposta imune tipo II, induz a produção de anticorpos a partir da diferenciação de células B e ativa os fagócitos, mas não possui a capacidade de induzir a células T citotóxicas [10, 13, 14].

AS04 – possui em sua composição – Monofosforil lipídeo A (MPL) + sal de alumínio. O uso desse adjuvante foi permitido a partir de 2009, monofosforil lipídeo A (MPL) foi usado em uma vacina dos EUA (Cervarix ®); entretanto, a vacina não está mais disponível nos Estados Unidos devido à baixa demanda do mercado. Esta substância de reforço imunológico foi isolada da superfície bacteriana.

Essa associação permite uma melhora da potencia do adjuvante, visto que o MPL atua ativando diretamente as células apresentadoras de antígenos (APCs), expressam TLR4 e estimula a produção de citocinas e moléculas coestimulatórias, como também podem favorecer a indução de células T antígeno-específicas e produção de interferon (IFN) – gama [11].

MF59 – possui composição – Emulsão de óleo em água composta de esqualeno. Esse adjuvante é utilizado na Europa desde 1997 porém nos EUA só utilizado após 2016. O MF59 é o adjuvante contido no Fluad (uma vacina contra influenza licenciada para adultos com 65 anos ou mais).

MF59 é uma emulsão de óleo em água composta de esqualeno (pois este óleo é mais rapidamente metabolizado a se comparar com outros já utilizados para esse fim), que é um óleo natural encontrado em muitas células vegetais e animais, bem como em humanos.

O MF59 possui capacidade de induzir um estímulo local recrutando células dendríticas e granulócitos, além de estimular a fagocitose. Do que já foi descrito, o mecanismo de ação imunoestimulatória para o MF59 é através da via MyD88 (proteína adaptadora presente na maioria das vias de sinalização de TLR).

AS01 – possui composição – Monofosforil lipídeo A (MPL) e QS-21, um composto natural (saponina), combinado em uma formulação lipossomal. AS01 é uma suspensão adjuvante usada com o antígeno da vacina Shingrix. Shingrix é uma vacina recombinante para herpes zoster recomendada para pessoas com 50 anos ou mais. Em estudos clínicos pré-licenciamento, AS01 foi associado a reações locais e sistêmicas, mas o perfil de segurança geral confirmado.

AS01 também é um componente de vacinas atualmente testadas em ensaios clínicos, incluindo vacinas contra malária e HIV. Esse adjuvante atua promovendo a ativação de células dendríticas, bem como o recrutamento de neutrófilos e monócitos para os linfonodos drenantes, levando ao aumento na produção das citocinas IFN-γ, TNF-α e IL-2.

CpG 1018- possui composição – Citosina fosfoguanina (CpG), uma forma sintética de DNA que imita o material genético bacteriano e viral. CpG 1018 é um adjuvante recentemente desenvolvido usado na vacina Heplisav-B. É composto por motivos de citosina fosfoguanina (CpG), que é uma forma sintética de DNA que imita o material genético bacteriano e viral.

Quando o CpG 1018 é incluído em uma vacina, ele aumenta a resposta imunológica do corpo. Esse adjuvante atua induzindo a produção de citocinas Th1 e pró-inflamatórias, como também dão suporte a maturação e ativação de células apresentadoras de antígenos, em especial as células dendríticas plasmocitóides [12].

Virossomas

Os virossomas são estruturalmente e funcionalmente semelhantes a vírus envelopados, embora sejam montados in vitro. Esse recurso exclusivo garante um controle rígido em sua composição e ao mesmo tempo fornece a flexibilidade para adaptar a partícula a vários tipos de antígenos.

O modo de ação dos virossomas é complexo e inclui funções transportadoras e imunoestimulatórias. Esse adjuvante surgiu como um sistema transportador e adjuvante para vacinas de subunidades, em particular para peptídeos sintéticos.

Conclusões

Ao se conhecer o adjuvante e assim como a sua atuação, é possível perceber a importância de enfocar nas necessidades para estabelecer uma relação risco-benefício. Compreender as limitações dos modelos pré-clínicos ajuda a evitar riscos ao ser humano, assim, garantindo que os sistemas adjuvantes desenvolvidos sejam otimizados para cada vacina em particular.

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Até a próxima.

Referências:

[1] RESENDE, Fabíola CB et al. Adjuvantes de vacinas: possibilidades de uso em seres humanos ou animais. Rev. bras. alergia imunopatol, p. 116-124, 2004.

[2] MOTA, E. F.; LIMA, M. G. S.; MELO, D. F. Adjuvantes Imunológicos: avanços e perspectivas. Ciência Animal, v. 16, n. 2, p. 79-88, 2006.

[3] REED, Steven G.; TOMAI, Mark; GALE JR, Michael J. New horizons in adjuvants for vaccine development. Current Opinion in Immunology, v. 65, p. 97-101, 2020.

[4] BONAM, Srinivasa Reddy et al. An overview of novel adjuvants designed for improving vaccine efficacy. Trends in pharmacological sciences, v. 38, n. 9, p. 771-793, 2017.

[5] REED, Steven G.; ORR, Mark T.; FOX, Christopher B. Key roles of adjuvants in modern vaccines. Nature medicine, v. 19, n. 12, p. 1597-1608, 2013.

[6] LAUPÈZE, Béatrice et al. Adjuvant systems for vaccines: 13 years of post-licensure experience in diverse populations have progressed the way adjuvanted vaccine safety is investigated and understood. Vaccine, v. 37, n. 38, p. 5670-5680, 2019.

[7] LIMA, Karla M. et al. Adjuvante vacinal: faz a diferença. Vaccine , v. 22, n. 19, pág. 2374-2379, 2004.

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[8] O’HAGAN, Derek T .; LODAYA, Rushit N .; LOFANO, Giuseppe. O avanço contínuo dos adjuvantes da vacina – ‘nós podemos resolver’. In: Seminars in immunology . Academic Press, p. 101426; 2020.

[9] AWATE, Sunita; BABIUK, Lorne A. Babiuk; MUTWIRI, George. Mecanismos de ação dos adjuvantes. Frontiers in immunology , v. 4, p. 114, 2013.

[10] DIDIERLAURENT, Arnaud M. et al. Adjuvant system AS01: helping to overcome the challenges of modern vaccines. Expert review of vzaccines, v. 16, n. 1, p. 55-63, 2017.

[11] KLINMAN, Dennis M. et al. CpG oligonucleotides as adjuvants for vaccines targeting infectious diseases. Advanced drug delivery reviews, v. 61, n. 3, p. 248-255, 2009.

[12] AIMANIANDA, Vishukumar et al. Novos mecanismos celulares e moleculares de indução de respostas imunes por adjuvantes de alumínio. Tendências em ciências farmacológicas , v. 30, n. 6, pág. 287-295, 2009.